Механизм действия гормонов

Механизм действия гормонов зависит от способности их проникать через плазматическую мембрану клетки. Водорастворимые гормоны белково-пептидной природы, а также адреналин не проходят через плазматическую мембрану, а взаимодействуют со специфическими мембранными рецепторами. Вследствие взаимодействия включаются внутриклеточные пути передачи информации, которые регулируют метаболизм клетки и различные клеточные процессы. На уровне плазматической мембраны передача информации осуществляется путем последовательного изменения конформации мембранных белков (рецепторного, связующего) и фермента. Последний расположен с внутренней стороны мембраны и катализирует образование низкомолекулярного вещества — вторичного посредника, мессенджера. Диффузия вторичного посредника обеспечивает быстрое распространение сигнала по всей клетке к конкретным ферментов или других белков, которые реализуют ответ клетки на первичный сигнал — гормон или другое вещество (например, лекарства, бактериальный токсин), способные связываться с гормональным рецептором плазматической мембраны.

Непосредственной мишенью действия вторичных посредников служат ферменты протеинкиназы, которые путем фосфорилирования активируют или ингибируют специфические клеточные белки. Все компоненты составляют систему (каскад) и обеспечивают эффективную передачу и усиления соответствующего гормонального сигнала.

Первой была открыта аденилатциклазного месенджерних система, в которой вторичным посредником является циклический АМФ. Структура цАМФ, реакция синтеза, которую катализирует мембраносвязанные аденилатциклаза, и реакция распада под действием фосфодиэстеразы рассмотрены ранее. Сигнал с гормональных рецепторов на аденилатциклазу передают G-белки двух типов: Gs-белок активирует аденилатциклазу, а Gi-белок тормозит. G-белки обоих типов состоят из альфа-, бета — и гамма-субъединиц, причем отличаются альфа-субъединицами, имеют центры связывания ГТФ и ГДФ и способны гидролизовать связан ГТФ в ГДФ и неорганического фосфата. До включения системы G-белок содержит связан с альфа-субъединицей ГДФ и не взаимодействует с аденилатциклазы.

Присоединение гормона вызывает конформационные изменения рецептора и G-белка. Последний быстро связывает ГТФ вместо ГДФ и в такой форме изменяет активность аденилатциклазы (активирует или тормозит, в зависимости от типа). Одновременно стимулируется ГТФазна активность G-белка и после перехода ГТФ в ГДФ активация аденилатциклазы прекращается. Белок-рецептор, G-белок и каталитическая субъединица аденилатциклазы вместе составляют аденилатциклазного комплекс. Трансмембранно передача сигнала комплексом завершается образованием цАМФ. Далее передача сигнала связана с действием цАМФ на внутриклеточные компоненты аденилатциклазнои системы (рис. 4.2).
Через активацию аденилатциклазнои системы реализуется действие адреналина (при связывании с бета-рецепторами), глюкагона, АКТГ, ТТГ, гонадотропных и ряда других гормонов. В каждом случае роста внутри клеток-мишеней концентрации цАМФ вызывает активацию протеинкиназы типа А и фосфорилирования ними специфических белков, а также ферментов. цАМФ-зависимое фосфорилирование приводит активацию или ингибирования ключевых ферментов различных метаболических циклов. Работа аденилатциклазнои системы подробно описывается при рассмотрении регуляции обмена гликогена, где адреналин запускает каскадный процесс активации гликогенфосфорилазы и инактивации гликогенсинтетазы. Многостадийность системы имеет важное значение, поскольку в таком каскадном процессе начальный гормональный сигнал испытывает многократного усиления.

При воздействии на клетки-мишени соматостатина, ангиотензина II, нейрогормонов энкефалинов и эндорфинов, а также при связывании катехоламинов с альфа2-рецепторами сигнал от рецептора передается через Gи-белки, что приводит к торможению активности аденилатциклазы, снижение уровня в клетке цАМФ и активности соответствующих протеинкиназы.

На аденилатциклазного путь передачи сигнала в клетку влияют некоторые бактериальные экзотоксины. Например, токсин, который образует холерный вибрион, катализирует реакцию переноса АДФ-рибозы с НАД на альфа-цепь Gs-белка (реакция рибозилирования), что переводит белок в постоянно активное состояние с потерей чувствительности к гормональным сигналам. В результате в клетках кишечника возрастает уровень цАМФ, который вызывает интенсивную секрецию кишечного сока. Поэтому при холере быстро наступают тяжелая диарея и дегидратация организма. Экзотоксин коклюша катализирует рибозилирования альфа-субъединицы Gi-белка, что приводит блокаду передачи тормозных сигналов от гормональных рецепторов на аденилатциклазу. В результате активность аденилатциклазы и уровень цАМФ в клетках также растут. Вторая система передачи гормональных сигналов — фосфоинозитидного — сложнее аденилатциклазного. В ней используется комбинация трех вторичных посредников — инозитолтрифосфату, диацилглицеролу и ионов Са 2+ (рис.). Первые два соединения образуются при гидролизе мембранного фосфолипида фосфатидилинозитол-4,5 дифосфата.
Реакцию катализирует фосфолипаза С, которая переходит в активное состояние в результате присоединения гормона к рецептору. Сигнал от рецептора к фосфолипазы С также передают G-белки.

Через фосфоинозитидного систему реализуется действие катехоламинов (при их связывании с альфа1-адренорецепторами), тиролиберин, гонадолиберина, вазопрессина, ангиотензина II, гастрина, холецистокинина, брадикинина и других гормонов.
Вторичные посредники фосфоинозитидного системы действуют синергично на клеточные функции, но механизм их действия различен. Водорастворимый инозитолтрифосфат (IФ3) диффундирует в цитозоль, связывается с рецепторами мембраны эндоплазматического ретикулума и предопределяет выход ионов Са 2+ через кальциевые каналы. В результате в цитоплазме быстро растет уровень ионов Са 2+, которые связываются со специфическими внутриклеточными белками и активируют Са 2+ зависимые протеинкиназы. Ионы Са 2+ могут быть внутриклеточным посредником передачи информации и без активации фосфоинозитидного системы, когда концентрация их в цитоплазме растет вследствие поступления извне через кальциевые каналы плазматической мембраны, которые открываются в результате изменения трансмембранного потенциала или под влиянием определенных регуляторных молекул. Однако функциональная активность ионных каналов зависит от протеинкиназного фосфорилирования белков-компонентов каналов.

Другой вторичный посредник фосфоинозитидного системы — диацилглицерол — переводит в активное состояние мембраносвязанные протеинкиназу С, которая фосфорилирует белки, специфические для каждого типа клеток. Активность протеинкиназы С дополнительно стимулируют ионы Са 2+ и фосфатидилсерин — компонент мембран. Совместное действие Са 2+ — зависимых протеинкиназ и протеинкиназы С вызывает активацию путем фосфорилирования ряда клеточных белков, участвующих в реализации полноценной клеточного ответа (секреции гормонов, нейромедиаторов, ферментов, сокращение мышц, агрегации тромбоцитов, регуляции процессов метаболизма, транспорта ионов, глюкозы и других веществ через мембраны).

Прекращение передачи гормонального сигнала через фосфоинозитидного систему осуществляется благодаря инактивации вторичных посредников и Дефосфорилирование фосфорилированных белков. От инозитолтрифосфату (ИФ3) постепенно путем гидролиза отщепляются фосфатные группы:

Преобразование инозитолмонофосфату в свободное инозитол под действием фермента инозитолмонофосфату ингибируют ионы лития. Поэтому поступление лития в организм приводит к нарушениям обмена фосфоинозитидов и ослабление зависимых от них процессов. Этот эффект ионов Li + лежит, вероятно, в основе терапевтического действия их при маниакально-депрессивных психозах.

Диацилглицерол инактивируется двумя путями. Часть его превращается в фосфатидными кислоту, а другая расщепляется до исходных компонентов — глицерина и жирных кислот, в частности арахидоновой — предшественника простагландинов и лейкотриенов. С фосфатидной кислоты и инозитола синтезируется фосфатидилинозитол и дальше фосфатидилинозитол-4,5 дифосфат. Для этого используются молекулы ЦТФ и АТФ. На схеме показано цикл обмена инозитолфосфолипидив, объединяющий образования вторичных посредников для передачи внешних сигналов, их инактивации и ресинтез исходного субстрата.

Передача сигналов через фосфоинозитидного систему сопровождается ростом концентрации в клетке еще одного вторичного посредника — циклического ГМФ. Синтезируется цГМФ под действием гуанилатциклазы. Активируют гуанилатциклаза арахидоновая кислота, которая высвобождается при расщеплении диацилглицеролу и фосфолипидов мембран, и продукты ее преобразования — простагландины и лейкотриены. цГМФ активирует протеинкиназу G, что, как и протеинкиназы А, С и Са 2+ зависимые, фосфорилирует ряд клеточных белков. Под действием цГМФ тормозится процесс передачи сигнала через фосфоинозитидного систему, обеспечивающую отрицательную обратную связь в ней.